Как лечить разбитые сердца: Современные биоинженерные подходы к сердечно-сосудистым заболеваниям: от молекулы до пациента

Я закончил МФТИ в 86-м году. По образованию я физик-ядерщик. Потом я быстро понял, что это не то, чем я хочу заниматься всю свою жизнь и я начал заниматься сердцем. Я работал в Пущино, в лаборатории профессора Кринского, который тогда занимался автоволнами. Когда финансирование прекратилось, многие уехали заграницу. Из нашей лаборатории не уехал только один. Всего же было 15 человек. Сейчас 6 человек из лаборатории сами стали профессорами, начальниками лабораторий. Работают по всему миру, в Америке, во Франции и т. д. Я не могу согласиться с тезисом, что это представители одного поколения. И сейчас продолжает приезжать молодежь. По ходу своей лекции я буду говорить о конкретных вещах в кардиологии и, одновременно, делать параллели. Я покажу, как кардиологические идеи двигались благодаря людям, которые переезжали в течение последних нескольких веков. Я  только что вернулся из Англии. Там была интересная конференция по поводу открытия синусового узла в сердце. Синусовый узел – это то, где возникает ваше сердцебиение. Там возникает импульс – электрический сигнал, который распространяется по всему сердцу. Этот импульс запускает механическое сокращение. Там была показана фреска, сделанная Диего Ривера в 30-е гг. прошлого века на стенах кардиологического института в Мексике. Кардиология, вообще начиналась с сожжений, когда анатомов, которые пытались исследовать сердце, сжигали. Это очень старая наука. Одна из основных тем развития науки – это то, как мы можем убедить налогоплательщиков платить огромные деньги ученым, чтобы те могли удовлетворять свое любопытство. Например, в России часто возникает вопрос, зачем нам вкладывать миллиарды долларов в развитие кардиологии, если мы можем просто купить эти технологии. Я сегодня хочу показать, зачем.

То, что вы видите на этой картинке (здесь и далее см. презентацию к лекции), это задокументированная смерть человека, который умер от внезапной сердечной смерти. Вы видите ряд записей кардиограммы. Каждая из них соответствует  примерно одной минуте жизни человека. Сначала идут пять более менее регулярных линий. После этого что-то произошло. Сердцебиение участилось. И человек умер через 11 минут. После этого не имеет смысла оживлять человека: за 10 минут у него в мозгу происходят необратимые изменения из-за отсутствия кислорода. Если вы его оживите, у него будут проблемы с мозгом. В Америке несколько месяцев назад был скандал, когда умирала женщина, которая была на искусственном питание. Республиканцы приняли специальный закон, чтобы спасти эту женщину. А по медицинским показателям она была уже давно мертва с точки зрения мозга. У нее как раз была ситуация, когда мозг не получал кровообращения в течение 14-ти минут. Как показала аутопсия, большая часть мозга уже не работала. Почему это проблема? Если мы посмотрим на людей в этой комнате, то каждый второй человек в этой комнате умрет точно так же. Каждый второй человек в мире умрет так же. Это очень важная тема. Россия всегда стремилась перегнать весь мир. По этой проблеме она действительно перегнала. На первом месте по смертности из-за сердечно-сосудистых заболеваний находится Россия. Самые лучшие показатели у Японии, Испании. И отличие, как видите, в разы. Это показывает состояние нашей науки. Это проблема не чисто медицинская, не чисто научная. Это проблема политическая. И проблема экономики. Статистика показывает, что в Америке миллион человек умирает из-за сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно при населении в 300 млн. человек. В России умирает примерно столько же при населении вдвое меньше. Стоимость этой проблемы огромна. В Америке расходы составляют 431 млрд. долларов. В эту сумму входят расходы на лечение, потери за счет больничных и потерянную выгоду. Вложения в эту проблему со стороны государства тоже огромны.

Как любая наука, она имеет два подхода, направления: интеграция и редукция. Скорее всего, это связано с тем, что мозг у нас поделен на 2 половинки. И одной из них мы стараемся все раздробить на составляющие, а другой мы стараемся все интегрировать и понять как целое. И можно точно проследить, как с периодом в 50 лет совершались великие открытия в этой области. 50 лет назад Ходжкин и Хаксли открыли, что такое ионный канал. Это было началом полувека редукционализма. Мы шли от пациента к молекуле. Начали с пациента, с кардиограммы, с сердца. Потом смотрели, как все работает на уровне тканей, на уровне небольшого среза сердца, примерно миллиметр на миллиметр. Дальше можно изолировать клетки друг от друга. Можно выделить одну клетку. А потом исследовать и на уровне отдельного белка. Но примерно через 50 лет разделение специальностей настолько далеко разводит ученых в разные стороны, что они перестают понимать язык друг друга. И происходит изменение понимания науки и возникает интеграция. Появляются лидеры, которые начинают интегрировать все эти разрозненные знания в одну общую картину.

Главное, чего люди ожидают от ученых, это возникновение новых методов лечения. Редукционизм выдвинул в 80-е годы такое понятие, как антиаритмические препараты, которые замышлялись как препараты, которые взаимодействуют с каким-то конкретным белком. И это должно было восстановить сердечную аритмию. Когда я был студентом, это была самая модная тема и казалось, что этим можно решить все проблемы. Но тогда у нас не было методов количественной оценки эффективности лекарств. В 90-е годы была проведена целая серия клинических исследований лекарств. И была показано, что все эти лекарства больше убивают, чем лечат. Клиническое испытание – это, когда вы берете лекарство, берете пациентов и делите их на две группы, причем они не знают, в какой группе они находятся. Одной группе дается плацебо, другой – настоящее лекарство. Дальше эти пациенты исследуются. Как показало это исследование, это не так. Была показано, что многие лекарства просто не работают. На Западе применение  этих лекарств было прекращено. В России, к сожалению, они до сих пор применяются. Параллельно с этими данными о лекарствах произошел взлет использования приборов. Эта кривая показывает, сколько приборов было продано в США за 12 лет. Видно, что сейчас 250 000 человек в год получают имплантируемые стимуляторы. Это значит, что они живут. Потому что 50 лет назад все эти люди были бы мертвы. Одновременно в 10 раз увеличилось имплантирование дефибрилляторов. Это тоже значит, что эти люди теперь могут жить. Далее. Есть терапия, когда в сердце пациента вставляется катетер и током прижигается определенное место, чтобы вылечить аритмию. В США она проводится ежегодно на 1 200 тыс. человек. В России эта цифра во много раз меньше. Это значит, что множество людей умирает просто потому, что вовремя не провели нужную терапию.

История кардиологии очень древняя. Еще древние египтяне понимали, что нарушение ритма сердца ведет к смерти. Китайцы через тысячи лет после египтян вполне количественно считали пульс и знали понятие аритмия. Но у них не было серьезных методов лечения. Примерно 30 лет назад вопрос, с которого я начал сегодня, был задан в Сенате США. Национальный институт здоровья провел интересное исследование, которое показало, что 10 величайших исследований в области медицины являются результатом исследований, которые велись многие века. Вот одна из карт, которая показывает, как шло развитие науки от теории Максвелла и изучения электромагнетизма и до исследований уже на мышечных тканях. И исследование показало, что самая прогрессивная наука не может существовать во многих странах одновременно. Можно проследить, где сейчас находится самая лучшая кардиология. В 17 веке она начиналась в протестантских странах. Потом переместилась в Италию. После этого все перешло во Францию, в Германию и в Англию. Работа Чарльза Кайта была первой попыткой спасти человека с помощью электрического стимула. В тот момент очень модно было заниматься электромагнетизмом. Аристократы часто собирались вокруг электрических машин и пропускали через себя ток. Это часто вело и к смертельным исходам. Сейчас это выглядит наивным, но привело ко многим важным открытиям. Чарльз Кайт был молодым доктором, который только защитил диссертацию и очень хотел применить свои знания на практике. Ему принесли девочку, которая упала со второго этажа. Она не дышала. У него была электрическая машина. Он зарядил ее и начал стимулировать девочку в разные места: в ноги, руки, в голову. И в какой-то момент, когда он стимулировал ее грудную клетку, девочка начала дышать. Это был первый зафиксированный случай, когда произошло такое. Это послужило толчком к тому, что сейчас мы называем дефибрилляцией.
Следующим величайшим физиологом был Карл Людвиг, которого можно считать отцом кардиологии. За свою жизнь он выучил 200 физиологов. В то время, если вы хотели получить хорошего физиолога к себе в университет, вам надо было послать молодого специалиста к Карлу Людвигу. Иван Павлов так и сделал. Он 2 лета подряд ездил в Германию к Людвигу и изучал сердце и стимуляцию нервов. За это он позже и получил Нобелевскую премию. Следующий поворот в историю приобретает детективную окраску. Два швейцарских ученых, Прево и Бетели, два профессора, зять и тесть работали на кафедре физиологии Женевского университета. Они случайно открыли дефибрилляцию. Когда они стимулировали фибриллирующую собаку с помощью большого заряда электричества, она внезапно ожила. Это было опубликовано в 1899-м году. Интересно другое. В это время Женева была любимым местом для российских большевиков. В тоже время она была открытой и для ученых. В то время там жила наша первая женщина академик. Она тогда была простой студенткой, и звали ее Лина Штерн. Она происходит из Санкт-Петербурга. Она с детства хотела заниматься наукой. Но, поскольку она была женщиной, у нее не было шансов в России, и она поехала учиться в Швейцарию. Там Лина настолько высоко себя зарекомендовала, что Прево, который был там заведующим кафедры, взял ее к себе на работу. Она занималась и дефибрилляцией. Со временем ей это стало неинтересно, и она занялась изучением мозга. Здесь она открыла барьер между кровью и мозгом, что является величайшим открытием. В своей деятельности она помогала тем, кто уезжал из России, и у нее часто останавливались те, кто в последствии стал лидерами советского государства. Когда они пришли к власти, они пригласили ее обратно в Москву и построили ей институт физиологии. Она была первым его директором. Когда у нее появился очередной способный аспирант, Наум Гурвич, она поручила ему заниматься дефибрилляцией. Гурвич внес огромный вклад в ее развитие, намного опередив весь мир.

Тем временем, другая группа в Кливленде, хирург Клод Бек и физиолог Карл Виггерс. Они впервые спасли человека при помощи дефибрилляции. Когда Бек умер, он оставил свой небольшой архив. Я нашел там всего три книжки, две из которых были на русском языке. Одна из них была академика Неговского, который умер совсем недавно. Забавно, что в те времена, несмотря на железный занавес были очень неплохие связи в этой области. В 1958-м году, кандидат в вице-президенты Хьюберт Хамфри, был в Москве и очень хотел встретиться с Хрущевым. Они встретились и разговаривали более восьми часов. И Хамфри в разговоре о том, что ему интересно во взаимодействии России и Америки, сказал и о вопросе дефибрилляции. И он посетил институт Неговского и, в частности, лабораторию Гурвича. Хамфри был очень практичным политиком. Он понимал, насколько нужно показать, что налогоплательщики должны платить за эту науку. Как только он приехал в США, тут же прошли слушания в Конгрессе. И он разнес представителей Национальных институтов здоровья в пух и прах. И хвалил русских, которые сделали такой замечательный дефибриллятор. После этого была начата специальная программа и США, в результате чего американцы довольно быстро перегнали СССР.

Вот пример этой программы. Как я уже упомянул, одна из проблем с оживлением людей состоит в том, что через 10 минут уже не имеет смысла оживлять. И шансы на оживления уменьшаются с каждой минутой после остановки сердца. Поэтому применить эту терапию нужно очень быстро. То есть Скорая помощь приехать, как правило, не успевает. Далее. Другой эмигрант из Польши, Мировски, придумал, как эту проблему решить. Он создал имплантируемый автоматический дефибриллятор, который сейчас применяется в сотнях тысяч людей. Это прибор размером с пейджер. Вы здесь видите два прибора. Один – имплантируемый дефибриллятор, другой называется имплантируемый. В чем их отличие? Стимулятор – это маленький прибор, который вживляется под кожу. После этого через вену продевается электрод, и вставляется в сердце. Он постоянно мониторирует электрическую активность сердца. Если сердце почему-то замедлилось (это называется брадикардия), прибор автоматически начинает стимулировать сердце. Люди живут так десятилетиями. Другая терапия называется дефибрилляция. Это когда ваше сердце не останавливается, а, наоборот, ускоряется и начинает трепетать. Это лечится очень сильным электрическим шоком. Прибор несколько больше по размеру, но принцип тот же: когда начинается аритмия, он использует очень сильный шок, который может доходить до тысячи вольт, и это останавливает аритмию.

Как я уже сказал, в США вживляется 300-400 тысяч таких приборов в год. В последнее время в США сделали еще один прибор, который может купить любой всего за 1000 долларов и держать дома. Если у вас есть родственник, который страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями, и вы знаете, что из-за пробок, Скорая помощь не успеет к вам доехать, вы покупаете этот прибор и вы можете его применить, не имея медицинского образования. Прибор имеет компьютер и дает голосом указания, что делать.

Все, что я вам рассказывал до этого – это прошлое. Самое страшное во всем этом то, что это все не лечит причины заболеваний, а останавливает последствия. И мы пока не знаем, как это лечить. Поэтому я перейду ко второй части доклада и быстро расскажу про молекулярные достижения. Мне придется пройтись по физиологии сердца. Сердце можно сравнить с двигателем внутреннего сгорания. Перед тем, как сердце сократится, произойдет электрический импульс. Как и в машине. Каждая камера в сердце должна действовать своевременно и реагировать на изменения вашего состояния. Если вы сидите, ваш пульс должен быть -от 60-ти до 100 ударов в минуту. Если вы побежите, он должен повыситься. При этом должна синхронно изменяться временная задержка между камерами. Если произойдет сбой в задержке, возникнет сердечная недостаточность. Исследования показали, как это все происходит. Возникает импульс и распространяется по всему сердцу до желудочков. Характер распространения импульсов очень важен. Все это регулируется на молекулярном уровне. Сердечная клетка имеет набор ионных каналов. Это небольшие молекулярные приборы. И они опять же работают в очень строгой последовательности. Любое минимальное отклонение ведет к серьезным последствиям. Последние пятьдесят лет редукционистского подхода привели ко многим Нобелевским премиям. Недавно Родерик Мак Киннон получил ее за то, что показал трехмерную структуру калиевого канала. Он реконструировал ее, используя рентгено-структурный анализ. Это очень важно. Но важно и то, что у человека, как и у любого млекопитающего есть 46 разных генов, которые содержат информацию об этих каналах. У нас их очень много и работают они по-разному. Реагируют на разные вещи. И они настолько важны, что мутации в этих каналах ведут к серьезным последствиям разных органов.

Разные ученые изучают каналы с разных точек зрения. Что можно сделать? Например, можно взять канал и записывать активность одного канала. Можно с помощью методов молекулярной динамики посмотреть, как молекула меняет свое поведение в зависимости от различных мутаций. Каждая эта картинка  стоит от 5-ти до 10-ти миллионов долларов, потраченных на исследования. Это огромное ноу-хау, как сделать эту картинку. Хотя я говорю только про сердце, но каналы экспрессированы в разных органах. Мутация в этом канале приводит к следующим заболеваниям: эпилепсии, повышенному давлению, проблемам с мочеиспусканием и эректальной дисфункции. Все эти каналы важны в разных органах. Мутации, то есть нарушение последовательности генов. Я расскажу про моногенные мутации. В сердце важны два мутационных параметра. Либо это мутации в белках, которые участвуют в механическом сокращении, либо в белках, которые используются в работе с импульсами. И те и другие приводят к жутким последствиям.

Сердечная недостаточность не лечится. Единственный способ – это пересадка сердца. Но пересадка в США делается всего лишь двум тысячам человек в год. А больных 5 млн. Я расскажу об одной семье. В Цинциннати была огромная фермерская семья. Было 50 000 членов этой семьи. В каждом поколении они рожали по 15-20 детей. Семья очень хорошо изучена. Когда их основатели, муж и жена, приехали в США, у них не было денег. Они купили тележку и муж тащил ее за собой от Бостона до Цинцинати, где они осели и стали фермерами. Из поколения в поколения у них ходили истории о том, как кто-то из родственников умер от эмоционального стресса. Создавалась довольно четкая клиническая картина. Врачи начали их исследовать и обнаружили, что, на самом деле, в этой семье есть мутации. Когда в начале 90-х гг. исследования показали, что мутации могут привести к очень серьезным последствиям, многие ученые подумали, что достаточно найти эти мутации, чтобы победить все заболевания. Мне это напоминает историю с физикой элементарных частиц. Когда я начинал ею заниматься, все говорили, что скоро мы откроем все элементарные частицы и поймем все законы природы. Я на это и купился. Но к тому моменту, как я закончил университет, их открыли уже больше двухсот и продолжали открывать. То же самое произошло и здесь. За последние 10 лет открыли множество мутаций в геноме человека, каждая из которых приводит к смерти.

Мы сейчас можем объяснить, почему у людей появляется сердечная недостаточность. 20 лет назад это объяснить не могли. Но лечить это мы пока не можем. Можем только думать об этом. Есть различные методы для измерения функции сердца. Можно визуализировать импульсы. Я могу покрасить сердце и показать, как волна возбуждения бегает по сердцу. Есть многие структурные методы. Сейчас есть десятки методов визуализации. И существуют разные молекулярные методы, которые позволяют визуализировать белки. Можно показать, есть ли изменения в белке. Это позволяет сделать количественные оценки изменений в организме. Это не меняет сути. Мы просто заменяем больную часть сердца электронным прибором. Но мы не можем заменить ее нормальной тканью. Сейчас многие ученые разрабатывают различные клеточные терапии, при которых мы сможем просто сконструировать нужные гены тех самых каналов, поместить их в нужные клетки и поместить клетки в нужные участки сердца. Есть работы ряды групп, которые далеко продвинулись. В Америке этим занимаются многие русские. Я надеюсь, что скоро это будет доступно. Другой метод – это вирусная генная терапия. Если мы знаем, что есть мутация, то мы берем и разрабатываем вирус, в который «закачивается» необходимая информация, затем этот вирус помещается в организм, и мы получаем экспрессию нужных белков. И еще одна методика посвященная тому, как можно вырастить в пробирке части сердца или даже целое сердце.

Я надеюсь, что я доказал, что Россия нуждается в современной кардиологической науке. К сожалению, эта наука очень дорогая. По моим оценкам в Америке только на фундаментальные исследования тратится 2-3 млрд. долларов в год. А в индустрии – около 50 млрд. Спасибо.

Обсудить публикацию